Η μεσκαλίνη συναντάται στη φύση σε διάφορα είδη φυτών, κυρίως κάκτων, με πιο διάσημα παραδείγματα το Peyote (Lophophora williamsii), San Pedro (Echinopsis pachanoi), και Peruvian torch (Echinopsis peruviana). Είναι ένα ψυχοδραστικό αλκαλοειδές που ανήκει στην κατηγορία των φαινυλαιθαναμινών (συγκεκριμένα 3,4,5-τριμεθοξυ φαινυλαιθαναμίνη).

Αυτό την καθιστά διαφορετική από άλλα ψυχεδελικά όπως την ψιλοκυβίνη και διμεθαλοτρυπταμίνη (DMT) που είναι τρυπταμίνες, και το LSD που ανήκει στις λυσεργαμίδες. Άλλες φαινυλαιθαναμίνες που έχουν ψυχοδραστικές ιδιότητες είναι οι αμφεταμίνες, το MDMA (3,4 μεθυλενιο-διοξυ-μεθυλαμφεταμίνη), και η "οικογένεια" ουσιών 2C-x (2C-B, 2C-C, 2C-I, κ.ο.κ.), δημιουργήματα του Alexander "Sasha" Shulgin (ο οποίος εμπνεύστηκε να ερευνήσει την χημεία των ψυχεδελικών μορίων από μια εμπειρία του με μεσκαλίνη).

Απομονώθηκε και ταυτοποιήθηκε το 1897 από τον Γερμανό χημικό Arthur Heffter και συντέθηκε για πρώτη φορα το 1918 από τον Ernst Späth, δεκαετίες πριν την σύνθεση του LSD ή την ανακάλυψη της ψιλοκυβίνης.

Συγκριτικά με άλλα ψυχοδηλωτικά, η μεσκαλίνη προκαλεί περισσότερες σωματικές επιδράσεις, με ενα δυνατό σωματικό "φορτίο" και μια απτική αίσθηση που μπορούν να προκαλέσουν ευφορία, ναυτία ή πολύ συχνα και τα δυο. Είναι σημαντικά πιο αργή στο να περάσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, πράγμα που σημαίνει οτι αργεί να επιδράσει, με τον χρόνο έναρξης δράσης να φτάνει ή και να ξεπερνά τις 2 ώρες, και τη συνολική διάρκεια της εμπειρίας να διαρκεί γύρω στις 12 ώρες.

Το αν η μεσκαλίνη είναι "το πρώτο" ψυχοδηλωτικό ή όχι είναι ακόμα υπό συζήτηση από ανθρωπολόγους και αρχαιολόγους, αλλά έχει αναμφίβολα μεγάλη ιστορία χρήσης από γηγενείς της Αμερικής (βόρειας και νότιας).

Οι παλαιότερες ενδείξεις που έχουμε για την χρήση της, είναι ομοιώματα peyote στις σπηλιές Shumla στο Τέξας, που χρονολογούνται γύρω στο 4000 Π.Χ. Μια άλλη εντυπωσιακή αρχαιολογική ένδειξη είναι ένα γλυπτό σε έναν ναό στον αρχαιολογικό χώρο του Chavín de Huantar στο Περού, που χρονολογείται περίπου στο 1000 Π.Χ., όπου απεικονίζεται ένας σαμάνος με νύχια και δόντια ζώου (πιθανώς απεικονίζοντας μεταμόρφωση σε τζάγκουαρ, που αποτελεί ένα συχνό μοτίβο στο σαμανισμό της Ν. Αμερικής) κραδαίνοντας έναν κάκτο San Pedro (βλ. εικόνα).

Όταν οι Ισπανοί έφτασαν στο Μεξικό, το peyote αποτελούσε προϊόν ανταλλαγής και χρησιμοποιούταν ως θρησκευτικό/πνευματικό εργαλείο. Οσοι το έπαιρναν έβλεπαν οράματα, τα οποία οι Καθολικοί ιερείς πίστευαν οτι ήταν έργο του Διαβόλου, παρόλο που οι ίδιοι κατέγραψαν προσευχές και τραγουδια που τα εξαίρουν ως ιερά και θαυματουργά φυτά που οδηγούν οσους τα παιρνουν τελετουργικά σε έναν κόσμο ομορφιάς και φωτός. Τα γραπτά τους περιγράφουν δύο είδη τελετών peyote. Η τελετή ίασης, όπου ο σαμάνος/curandero το χρησιμοποιεί για να διαγνώσει την αιτία της ασθένειας (η κατάρας), και οι ομαδικές εκστατικές τελετές όπου φυλές ή κοινότητες θα έπαιρναν peyote και θα χόρευαν γύρω από τη φωτιά όλη νύχτα υπό τους ήχους κρουστών οργάνων.

Από τις αρχές του 20ου αιώνα ακόμα και πριν επιτευχθεί η σύνθεση της μεσκαλίνης, αλλά ακόμα περισσότερο μετά, η μεσκαλίνη αποτελούσε θέμα επιστημονικής έρευνας σε διάφορους τομείς της ιατρικής και της ψυχολογίας με αμφίβολα πρωτόκολλα, και ανάμεικτα αποτελέσματα. Παράλληλα όμως, "ξεφυγε" από το εργαστήριο και το ερευνητικό περιβάλλον και, κυρίως μέσω ψυχιάτρων και ψυχολόγων έφτασε στα χέρια συγγραφέων, καλλιτεχνών, διανοουμένων, φιλοσόφων, κ.ο.κ, επίσης με πολύ μεικτά αποτελέσματα. Για παράδειγμα ο υπαρξιστής φιλόσοφος Jean-Paul Sartre πήρε μεσκαλίνη μετά το πρώτο του βιβλίο, και είχε μια εφιαλτική εμπειρία, υποφέροντας από τραγική ναυτία, και νομίζοντας οτι του επιτίθενται καβούρια, αστακοί, και άλλα καρκινοειδή (και μάλιστα υπέφερε από αυτή τη φοβία για χρόνια μετά, ένα μοτίβο που συναντάται στα γραπτά του). Σε αντίθεση, ο Aldus Huxley, όπως μας περιέγραψε στο διάσημο πλέον βιβλίο του The Doors of Perception, έζησε μέσα σε μια όμορφη ανοιξιάτικη μέρα μια μαγευτική εμπειρία διευρυμένης συνείδητότητας.

Κατά τον δεύτερο παγκόσμιο πόλεμο, η μεσκαλίνη δοκιμάστηκε πειραματικά από τους επιστήμονες του Τρίτου Ράιχ. Ο Kurt Plötner, γιατρός κατά την ναζιστική περίοδο, χορήγησε μεσκαλίνη σε κρατούμενους σε στρατόπεδα συγκέντρωσης, φυσικά παρά την θέληση τους, ως έναν πιθανό "ορό της αλήθειας". Παρόμοια "πειράματα" διεξήγαγε και ο πρόδρομος της CIA, το US Office of Strategic Services. Ωστόσο η ιδέα γρήγορα απορρίφθηκε, καθώς η ναυτία που προκαλούσε η μεσκαλίνη έκανε τους ανακρινόμενους καχύποπτους και εχθρικούς ως προς τον ανακριτή τους, κατι που τους καθιστούσε μη συνεργάσιμους. H CIA αργότερα ακολούθησε το παράδειγμα πολλών άλλων Αμερικάνικων υπηρεσιών και προσέλαβε πρώην Ναζί επιστήμονες και αξιοματούχους, μεταξύ αυτών και τον Kurt Plötner, για ένα σχέδιο που θα κατέληγε στο διαβόητο πρόγραμμα MKUltra. Αυτό, ωστόσο, είναι ιστορία για μια άλλη μέρα.

Μετά τη σύνθεση του, το LSD εκθρόνισε την μεσκαλίνη από άποψη ερευνητικού ενδιαφέροντος, και ακόμα και για ψυχαγωγικούς σκοπούς η μεσκαλίνη δεν αποτελεί συνηθισμένη επιλογή ακόμα και σήμερα.